El mayor descubrimiento de Leavitt vino de su estudio de 1777 estrellas variables de las Nubes de Magallanes. Pudo determinar los períodos de 25 cefeidas en la Nube Menor y en 1912 anunció que desde entonces es conocido como la famosa relación Período-Luminosidad: se puede trazar fácilmente una línea recta entre cada una de las dos series de puntos que corresponden a los máximos y a los mínimos, mostrando así que existe una simple relación entre el brillo de las variables y sus períodos. Leavitt también indicó esto: puesto que las variables están probablemente casi a la misma distancia de la Tierra, sus períodos se asocian al parecer a su emisión real luz, según lo determinado por su masa, densidad y brillo de la superficie. La relación Período-Luminosidad es hoy la espina dorsal de la "escala de la distancia" usada para calcular las distancias de galaxias.
Sorprendentemente, por decisión de Pickering, no prosiguió esta línea de trabajo de investigación de las cefeidas. Sergei Gaposchkin en la introducción de su obra The Large Magellanic Cloud: its Topography of 1830 Variable Stars, SAO Special Report 310 (1970) es crítico con Pickering por haber separado a Leavitt de su investigación de las Nubes de Magallanes tras el gran éxito conseguido, para dedicarla a tareas de menor importancia: "In view of her unprecedent breakthrough at Harvard, it is difficult to understand why Pickering did not continue the research on the Clouds; instead, he stopped it enterily and "demoted" the Yankee lady to an "inferior" job (photometry)."
La nueva fase de su trabajo comenzó en 1907 con el plan ambicioso de Pickering para comprobar los valores fotográficos estandarizados para las magnitudes estelares. La precisión sumamente creciente que permitían las técnicas fotográficas, que a diferencia de la subjetividad del ojo no son falseadas por los diversos colores de las estrellas, dependía del establecimiento de una secuencia básica de magnitudes estándares de comparación. El problema fue encomendado a Leavitt, que comenzó con una secuencia de 46 estrellas en la vecindad del polo norte celeste. Ideando nuevos métodos de análisis, determinó sus magnitudes y a partir de ello, la de una muestra mucho más grande en la misma región, extendiendo la escala de brillos estandarizados hasta la magnitud 21. Estas estándares fueron publicadas en 1912 y 1917. Entonces Leavitt estableció secuencias estándares secundarias a partir de 15 a 22 estrellas de la referencia en cada uno de 48 "Harvard Standard Regions" del cielo, usando las fotografías proporcionadas por observatorios alrededor del mundo. Su secuencia polar norte fue adoptada para el Mapa Astrográfico del Cielo, un proyecto internacional iniciado en 1913. En el momento de su muerte había completado la determinación de magnitudes en 108 áreas del cielo. Su sistema estuvo en uso hasta que la mejora de la técnica de la fotometría fotométrica permitió alcanzar una precisión muy superior.
En el curso de su trabajo, Leavitt descubrió cuatro novas y cerca de 2400 variables - prácticamente la mitad de todas las estrellas variables entonces conocidas. También estudió las variables eclipsantes de tipo Algol y los asteroides.
Fue miembro de Phi Kappa Beta, la asociación americana de mujeres universitarias, de la American Astronomical and Astrophysical Society, la American Association for the Advancement of Science, y también era miembro honorario de AAVSO.
Desgraciadamente, murió joven de cáncer antes de que su trabajo sobre una nueva escala fotográfica de magnitud pudiese estar terminada. Su muerte fue considerada como "casi calamidad" por sus colegas. Su contribución importante al avance científico fue reconocida internacionalmente cuando, en 1925, la academia sueca de ciencias la nominó para el premio Nobel.
Algunas de sus publicaciones más importantes
- Periods of 25 Variable Stars in the Small Magellanic Cloud, Harvard College Observatory Circular 173 (1912).
- Standard Photographic Magnitudes, Science 30,726 (1909).
- 1777 Variables in the Magellanic Clouds, Annals of Harvard College Observatory 15, 87 (1908)
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